内嗅皮层中“优雅”的导航定位者——网格细胞在三维空间的表现如何？

然而，研究人员发现实验室里的动物被放置在盒子里，只需要在两个维度上进行导航，如果将实验结果扩展到现实世界会充满了挑战和隐患。最近《自然》和《自然-神经科学》杂志发表一篇研究成果，科学家们惊讶地发现，蝙蝠和老鼠的大脑对三维空间的编码和二维空间非常不同，这其中的机制很难描述和理解。

“这并不是我们期待的结果，我们需要重新思考"，以色列魏茨曼科学研究所的神经生物学家 Nachum Ulanovsky说。Ulanovsky 是《自然》杂志的负责人，研究三维空间的神经表征已经超过10年。

以上这些研究发现表明，神经科学家需要重新思考大脑如何对自然环境进行编码以及动物如何在空间中进行导航的问题。此外，这项发现还暗示了一种可能性：包括记忆在内的其他认知过程的运作方式可能与研究人员所认为差别迥异。

数十年的研究已证实，大脑的导航系统由几类神经元组成。当动物经过其周围环境中的某个已知位置时，海马体中的位置细胞就会表现出兴奋状态。同样，当动物的头部朝向某个方向时（如朝北或朝南），头部的方向细胞就会兴奋，周围的边界细胞在特定距离内也会被激活。

这种细胞被成为网格细胞（ grid cells，或定位细胞），它们位于海马体附近一个被成为内嗅皮层的大脑区域，对空间导航和记忆起着重要的作用。当动物在二维空间（例如一个平坦的房间或迷宫)移动时，这些神经元会在它移动到不同位置时放电发射信号，每个网格细胞呈现出的神经兴奋点的位置在开放空间中会排列成一个周期性六边形晶状格。不同的网格细胞具有不同空间尺度和偏移的六边形放电模式，以使其能够覆盖二维空间的每一个点。

由于它们的行动具有惊人的对称性、规律性和一致性，网格细胞通常被认为是一个优雅、固定和近似无限的坐标系统，使动物在移动时能够精确地测量距离和定位。近年来，研究人员的一些报告已经证明了这些细胞可能正在使用这种六边形代码来表示物理空间，甚至是抽象的认知空间。

但所有的实验都是在二维环境中进行的，因此还不清楚网格细胞在三维（或更高、在认知空间的情况下）环境中的表现会如何。

伦敦大学的行为神经科学家Kate Jeffery，和Ulanovsky一样，十多年来一直在寻求这个问题的答案。为了让老鼠探索垂直维度并测量它们的神经表征，他与同事们为老鼠建造了一个名副其实的游乐场，包括坡道、螺旋楼梯、攀爬墙和丛林健身房等装置。Jeffery一直观察着动物们在这些装置中的行为，也一直在寻找网格细胞在二维中的规律性扩展到三维空间的线索。

伦敦大学的行为神经科学家Kate Jeffery

从理论上讲，研究人员希望系统在二维扩展到三维的过程中能够看到网格细胞放电，兴奋点能够像超市里的橙子一样整齐地排列在一个六边形的三维晶状格结构中。然而，已有研究迹象表明这件事情并不那么简单，即使在二维中，网格模式也不总是那么完美地组织排列和对称。例如，研究人员发现改变房间的几何形状会扭曲六边形网格，进而影响老鼠的活动和周期。老鼠在对它来说很重要的地方，或者有奖励的地方，这些网格也会被扭曲。

也许这些观察结果只是同一六边形框架内的偏差，但当研究人员在动物的网格细胞中记录到三维空间的导航时，研究结果变得 "更加戏剧性"。Ulanovsky说：“我们似乎证明了不仅仅是框架内的偏差，可以说是完全的背离。”

经过多年的技术和实验设置，包括为老鼠建造一个格子状的攀爬架，并建立无线记录和三维跟踪系统，Jeffery 和她的同事终于在动物三维导航过程中观察到了其内丘脑皮层的网格细胞活动。

令他们惊讶的是，在二维细胞中发射信号排列的六边形图案完全消失了，研究人员甚至找不到关于这种排列顺序的任何痕迹。相反，网格细胞活动的区域似乎随机地分布在整个三维空间。Jeffery说：“一些属性被保留了下来，但网格细胞最引人注目的属性却消失了。”

与此同时， Ulanovsky通过观察埃及果蝠在房间里飞来飞去的行为也发现了类似的现象。在10年前，他与团队开始记录网格细胞时，很难对所看到的东西做出解释。Ulanovsky 说：“我们耗费了两三年的时间，只是为了沿着正确的轨道来思考这一点。”

魏兹曼科学研究院的神经生物学家Nachum Ulanovsky

正如Jeffery的老鼠一样，蝙蝠的网格细胞似乎并没有以三维六边形排列方式放电。有分析表明，细胞活动整体没有呈现出任何有规律的结构。

但网格细胞放电也不是完全随机的，而是存在着局部秩序。对于每个网格细胞来说，它放电的位置并没有排列成一个完美的周期性晶状格，但它们之间的距离非常有规律，而且不是偶然的。研究人员看到的不是上面所讲的超市里排放整齐的”橙子“，而是类似但不太有序的东西，更像是填满盒子的弹珠。Ulanovsky说：“它们总是停留在某个最小局部区域，这样就不会呈现一个六边形晶格，而且局部距离是固定的，因为所有的‘弹珠’都通过‘点’来接触隔壁的弹珠。”

“这种每个人都喜欢看的图案，催生了无数的理论研究，但就是不存在”，Jeffery说。“也许图案的规律性并不是网格细胞的重要之处，尽管它是我们最感兴趣的东西。”

加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家Loren Frank说，他没有参与这两项研究，但网格细胞在两个维度上呈现的六边形周期性一直是科学领域非常美丽的探索"。当有美丽的东西出现时，人们难免会将它置于最重要和中心地位。"

一旦人们发现网格细胞在三维空间放电很难出现晶状结构时，他们就会被迫犹豫着后退一步，并安慰自己说，“好吧，我是不是给这个特定的网络赋予了太多的能力？"

以上结果表明，大脑内在的空间地图并不像某些模型所呈现的那样经过精确地计量，至少在自然环境中不是这样，障碍物、地标和其他复杂因素会影响整个结果。Jeffery表示，心理地图不是在参考点之间绘制出精确的几何关系，而是建立更广泛的联系"。通过一种强加给世界的较为宽松的尺度，我们可以建立起拓扑关系和相邻关系等。Frank把它比作一个城市的地铁系统的地图，它给人一种连接感和相对精确但不完全精确的距离感，而不是拥有实际的GPS定位。

这必然会影响到科学家们对路径整合的看法——动物在没有外部线索的帮助下，准确说出自己在空间中的位置与起始位置的关系，这种能力通常归因于网格细胞。路径整合也被认为是动物能够计算捷径，在长距离内找到回家的路的主要原因，但这些假说都是建立在网格细胞具有完美的周期性规律之上。Ulanovsky 说：“如果它不够完美，那么整个想法就会土崩瓦解，而且不能再使用目前的网格细胞模型对位置进行编码。”

最近一项新的研究结果对基于网格的距离估计和路径整合机制提出了质疑。“我们要考虑在没有严格的六边形周期性的情况下动物如何工作，或者思考网格细胞执行的是什么功能"，达特茅斯学院的博士后研究员，这篇研究论文的一作作者Roddy Grieves说。Grieves曾在Jeffery的实验室工作。

麻省理工学院麦戈文大脑研究所的神经生物学家Ila Fiete曾做过关于网格代码的理论建模工作，她说，一些描述动物如何向目标或者长距离目的地导航的模型可能也需要进行更新。她推测三维网格细胞活动中缺乏全局结构可能意味着大脑代表更高维度的方式与代表平面的方式差别太大。“当你在三维和更高的维度上时，也许我们没有创建一整个连续的、无缝的空间，也许大脑只是进行了一种完全不同的策略"，她说。

关于网格细胞活动及其相关功能的假设通常涉及 “连续吸引 （continuous attractor）”模型，每个网格细胞在激活的同时也在抑制相邻的细胞。在二维空间中，可以观察到局部兴奋区域呈现出六边形模式，而周围被抑制的圆盘包围，但这些模型并不能预测三维空间中周期性是否会消失瓦解。“它们在网格细胞的联网以及怎样安排发射信号场是非常严格的"，Grieves说，他们结合三维数据和飞行蝙蝠的数据，对这种模型提出了质疑。

大多数科学家认为这些模型仍然可以使用，只是需要调整以适应新的三维观察。Ulanovsky团队已经用动力学进行了调整，他们现在正在与理论家合作建立一个新的模型，使全局六边形秩序在二维而非三维中显现。

同时，为了解决二维空间的框架问题，Fiete及她的博士后Mirko Klukas共同提出了一个新模型。在他看来，将二维吸引状态概括为三维模型的做法是有问题的，在三维中获得漂亮图案需要的网格细胞比内嗅皮层多得多。此外，三维网格的构建与二维网格的连接有很大不同。

类似于从不同位置拍摄的照片中重建三维雕像一样，她和Klukas提出了一个替代想法。某些网格细胞单元组作为三维空间的一个二维切片，其他网格细胞协作执行任务，它们在内嗅皮层内形成了几个相交的网格活动列，细胞将这些反应结合起来，产生了局部而非全局的结构。

麻省理工学院的计算神经生物学家Ila Fiete

这个模型仍建立在吸引网络、路径整合等经典理论上。“你使用完全相同的网络、连接、相同的一切，不需要重做任何事情，没有任何开销"，Fiete说。“而且仍然可以表示为3D，4D、5D或更高”。不过，其他科学家则认为这完全是另一回事。Jeffery 说，“在自然界中，该模式大多数时候不会整齐地排列成晶状，也许它本来就不是网格细胞单元的自然状态”。

值得注意的是，如果全局规律性不是网格细胞在不同场景下定义的共同特征，那么科学家们对什么是全局规律性也会有不同的意见。

Ulanovsky认为，他们观察到的是细胞放电信号场之间的特征距离；Jeffery 则认为，细胞放电的离散方式即使不是完全周期性的，仍然可以让大脑保持空间（也许是更抽象的）表征的分离；Fiete强调了网格细胞整合有关运动和速度信息的能力。

挪威科技大学的神经科学家、诺贝尔奖得主之一的网格细胞的发现者Edvard Moser曾表示，它们的全局秩序和周期性在很大程度上仍然是定义的关键。他与同事的最近研究表明：即使网格细胞在二维空间中是扭曲的、非周期性的模式放电模式，在不同的环境和大脑状态下也能与其他网格细胞保持相同的相关性，保留了一种内在的网格。

同样，斯坦福大学的神经科学家Lisa Giocomo也认为，网格细胞活动中长距离结构的分解表明，这些细胞可能存在编码空间位置以外的变量，如视觉线索或动物眼睛在勘察环境时的位置。"如果你知道那个潜在的变量是什么，你可能会看到更多的结构。”

最近有研究结果表明，网格细胞可能不仅存在于编码外的、非空间的变量，而且还可能在非空间过程中发挥更大的作用，特别是记忆。通常情况下，记忆是海马体的管控范围，将来自不同大脑区域的信息流联系起来，以建立对过去经验和一般知识的表述。这些信息流中的细胞也许是来自于内嗅皮层"。

这就是为什么Stella 赞成对Ulanovsky 和 Jeffery的研究发现：网格细胞可能在记忆的形成、处理和巩固中发挥着更不可或缺的作用。"我们可以把内嗅皮层看作是它自己的一个记忆系统。”这种表假设了一种可能性，即其他大脑区域也可能在平行处理记忆。这种信息流是复杂的，可能涉及其他类型的神经元，而这些神经元还没有像网格细胞那样得到广泛关注。这也意味着其他的记忆过程，包括海马体的重放和重新激活，可能也需要在内嗅皮层和网格细胞的背景下加以理解。

摆脱对网格细胞的周期性六边形的思考可能会激发更多新思考。但Fiete也表示，网格细胞反应的周期性也能够使研究人员限制他们的模型，并对潜在机制和功能的搜索提供借鉴意义。

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